Os mediadores que estão presentes no plasma na forma de precursores que devem ser ativados , geralmente por meio de uma série de clivagens proteolíticas , para adquirir suas atividades biológicas.Nós temos a ativação do fator XII e ativação do complemento.
A cascata que produz as cininas é desencadeada pela ativação do fator de Hageman (FATOR XII DA VIA INTRÍSECA DA COAGULAÇÃO ) quando entra em contato com a superfície de carga negativa , como o colágeno e as membranas basais é produzido um fragmento do fator XII que converte a pré-calicreína plasmática em sua forma proteolítica , a enzima calicreína, esta cliva o precursor glicoprotéico do plasma , o cininogênio de alto peso molecular , para produzir a bradicinina.
O fator de Hageman ou fator XII é uma proteína sintetizada no fígado que circula em sua forma inativa até entrar em contato com o colágeno, membrana basal ou plaquetas ativas (como ocorre nos locais de adesão), esse fator sofre assim alterações em sua conformação, expondo um centro ativo contendo serina que pode , subseqüentemente,clivar substratos protéicos e ativar uma variedade de sistemas de mediadores.
CASCATA DE COAGULAÇÃO
A ativação da cascata de coagulação é resultado da ativação da trombina a partir do precursor protrombina ,que por sua vez cliva o fibrinogênio solúvel circulante,gerando um coágulo de fibrina insolúvel, durante essa conversão fibrinopeptídIos são formados, induzindo aumento da permeabilidade vascular e a atividade quimiotática para os leucócitos, a trombina também tem atividades inflamatórias,incluindo o aumento da aderência leucocitária e da proliferação de fibroblastos.
1. O fator XII entre em contato com o colágeno, membrana basal e plaquetas ativadas.
2. É produzido o fator XIIa , expondo seu centro ativo contendo serina,ele começa a clivar substratos protéicos.
3. Ativação de trombina através do seu precursor a protrombina
4. A trombina cliva o fibrinogênio para gerar um coágulo insolúvel de fibrina.
A trombina também se liga a receptores tipo1 (PAR 1) receptores ativados por proteases,esses receptores são ligados à proteínas G e são expressos por plaquetas, células endoteliais e musculares lisa, a ligação desses receptores com proteases, desencadeia várias respostas que induzem a inflamação.
CASCATA DE COMPLEMENTO
Na inflamação esse sistema é ativado através de várias manifestações locais como a vasodilatação,aumento do fluxo sangüíneo(causando eritema e dor) extravasamento e deposição do plasma e proteínas(edema) e a migração e acúmulo de leucócitos no local da lesão. Entre os componentes do complemento ,C3 e C9 são os mediadores inflamatórios mais importantes e podem ser ativados por várias enzimas proteolíticas presentes no exsudato inflamatório(plasminas e enzimas lisossomais liberadas pelos neutrófilos). A ativação da cascata de complemento pode ser feito através de três vias diferentes , as vias clássica,da lecitina e alternativa, sendo essa última a via da inflamação, nessa via a clivagem espontânea do C3, que ocorre normalmente, é amplificada e estabilizada pelo complexo formado por C3b e um produto de degradação do fator B chamado de Bb; o complexo C3bBb é uma convertase de C3.O C3b , que é gerado por qualquer uma das vias , liga-se à C3 convertase e produz a C5 convertase, que cliva o C5. O C5b permanece ligado ao complexo e forma um substrato para a ligação posterior dos componentes C6-C9. Formas polimerizadas de C9 formam um canal na membrana lipídica, chamado de complexo de ataque à membrana, que permite a entrada de lipídios e íons, causando lesão celular .
Fenômenos vasculares , adesão , quimiotaxia,ativação de leucócitos e fagocitose. C5a é um potente agente quimiotático para neutrófilos , monócitos, eosinófilo e basófilos e também ativa a via de lipoxigenase do metabolismo do ácido aracdônico. C3a e o C5a liberam a histamina pelos mastócitos sendo assim chamados de anafilotoxinas e o C3b inativado quando fixados à parede bacteriana , agem como opsoninas e facilitam a fagocitose por neutrófilo e macrófago.
SISTEMA FIBRINOLÍTICO
Ao mesmo tempo que o fator XIIa está estimulando a formação do coágulo, ele também pode ativar o sistema fibrinolítico, essa cascata contrabalança a coagulação através da clivagem da fibrina, solubilizando o coágulo de fibrina. O ativador de plasminogênio cliva o plasminogênio , uma proteína plasmática que se liga ao coágulo de fibrina em desenvolvimento para gerar plasmina –uma protease multifuncional, ela faz a lise da fibrina do coágulo e no contexto da inflamação ela também cliva C3 dando início a cascata de complemento,degrada a fibrina e os seu produtos podem possuir propriedades que induzem à permeabilidade e ativa o fator de Hageman, que inicia várias cascatas.
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